辉瑞P药的红与黑

今年总算是过了个团圆年，该回家的都回了家，朋友间的聚会也不再有忌惮。当然疫情还是对大家有影响，不过讨论的焦点都从防控变成了买药。不少人问我对新冠药Paxlovid怎么看，酒足饭饱，今天来唠唠。

先说说年前发生的事儿，最早的信息是：P药在1月8日的第五轮国家医保谈判失败。后来越来越多的细节被曝出来。

先是有“渠道人士”通过财新透露，辉瑞这次谈判在P药上的报价保持在“1890元这个价格基本上没降”；之后新京报也报道，有知情人士反映当时细节，“当天包括Paxlovid在内，辉瑞共有6个药品进入医保谈判。前面5个都是他们的副总裁谈的，到谈Paxlovid的时候，副总裁等高管已经离场。”

尽管选择何种谈判策略是每个公司的自由，但结合辉瑞无意降价的行为来看，辉瑞的意愿显然已相当明显。

随后国家医疗保障局在1月18日公布2022年国家医保目录调整结果。其中，阿兹夫定3mg规格降价约35%，以11.58元/片的价格谈判成功，这也意味着原先一瓶35片（1mg规格）的阿兹夫定将从270元/瓶的医保支付价格降至175元/瓶左右。

阿兹夫定片是我国获批上市的首款国产新冠小分子口服药，讨论度一度超过Paxlovid。

当然，Paxlovid没进医保，但“盛名”还在。事实上，从P药问世之日起，围绕它的舆论、争议就一直不断，各路资本、专家和媒体在不断炒作P药，以至于把P药这样一个有些效果，但也有不少局限性的药，炒作成任何时候都可以使用的新冠特效药、神药。

而如今，在药效不输、价格更优的国产替代治疗药品上市后，走向自费市场的P药，又将何去何从。

P药不是神药

尽管很多城市已经宣布度过第一波疫情高峰期，P药还是承载了很多患者的期盼，毕竟被吹得有点神乎其神，成为许多人心目中的“救命药”。但是，通过观察，在P药产能没有提升的背景下，部分线上渠道已经开始能正常买到，其实也反映大家对P药的盲目追捧热度已经过去。

在之前的疫情高峰期时，由于供不应求，许多私下交易的P药价格被炒到天价，有黄牛卖出4.8万元一盒，甚至流行将P药当成礼品送给朋友或商业伙伴。

但疫情发展到今天，越来越多的研究被曝光，P药或许并没有人们想像中那么神奇。

在我们的舆论里，P药似乎成了一种随便什么人都能吃的“万能药”，事实上，P药只对65岁以上高危老人群体，且身体情况适合吃P药的小部分特殊人群，才推荐使用。

并且在药物使用，尤其是在药物联用上，更是禁忌颇多。

据美国麻州雷希医院和哈佛医学院等研究人员，在《美国心脏病学会期刊》上发表的报告显示，当Paxlovid与一些常见药物一起服用时，有可能发生很危险的交互作用。

例如：和抗凝血剂一起服用时，可能会增加发生血栓的风险；和治疗心脏疼痛的药物一起服用时，可能导致心律不齐；而和降血脂的史达汀类药物一起服用，则可能对肝脏有毒。

同样的，华中科技大学同济医学院的副主任贡雪芃也在接受媒体采访时表示，对于奈玛特韦（P药），有基础病的患者需要在医师指导下使用。这是处方药，需要在医生或者专业药师的指导下进行用药，切勿盲目用药。

并且根据目前研究，P药还可能导致肝损伤，有严重肾或肝功能不全的患者、儿童患者、妊娠及哺乳期妇女、老年人均不建议使用。

事实上，关于P药与其它药物的相互作用研究还不完善，缺少特殊人群数据，存在合并用药的风险。

根据国家传染病医学中心组织国内34位感染、呼吸、重症、药学专家在《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》基础上结合我国针对新冠病毒的诊疗经验，编写的《新型冠状病毒感染者抗病毒治疗专家共识》里指出：

奈马特韦/利托那韦（P药）的代谢容易与多种常见药物发生相互作用，进而影响彼此的疗效，因此使用前应仔细阅读说明书，不得与高度依赖CYP3A进行清除且其血浆浓度升高会导致严重和/或危及生命的不良反应的药物联用，如：阿呋唑嗪、哌替啶、胺碘酮、普罗帕酮、奎尼丁、伏立康唑、秋水仙碱、利福布汀、鲁拉西酮、氯氮平、喹硫平、麦角衍生物、西沙必利、洛伐他汀，辛伐他汀、西地那非、地西泮、氟西泮、口服咪达唑仑和三唑仑等。

而显然这些都是有基础病患者的常用药物。感染新冠并不可怕，可怕的是，在慌乱中抓着一根稻草都觉得是救命药。

真特效还是假特效

对于P药，大众用的最多的一个称号还是新冠“特效药”，但事实上，从疗效来说，轻症和无症状新冠感染者，以及65岁以下，没有基础病的患者来说，用P药治疗没有必要。

对该药称之为新冠“特效药”于科学和药品监管法规没有依据，对于临床上刚上市的药品也不合适。

关于P药的效果，流传最广的就是所谓P药可以让新冠患者的住院或死亡风险降低 89%。

这个数据实际上是来自于辉瑞在2021年11月5日发布的二期和三期临床试验。

但这一数据其实玩了一个障眼法。所谓的降低89%，只是相对有效率，相对效果有时具有明显夸大治疗效果的作用。在考察一个治疗的效果时，医学界经常还会用另一种方式来衡量有效率，这就是绝对有效率。

两者的区别在于，相对有效率的计算是按照药物有效率=1-治疗组重症率/安慰剂组重症率。

在辉瑞随即对照临床试验中，在1039个接受Paxlovid治疗的患者中，进展为重症的有8人（0.77%)，而在1046个接受安慰剂治疗的对照患者中，进展为重症的有66人（6.31%）。按照上述公式，就可以计算出Paxlovid预防重症的相对有效率约为89%。

这个相对有效率的指标是由两组患者重症发生率的比值决定的。无论是治疗组中80人（7.7%)进展为重症对比安慰剂组660人（63.1%），还是治疗组中1人（0.1%）对比安慰剂组8人（0.8%，类似香港的情形），抑或是该研究中显示的8人（0.77%）和66人（6.31%），相对有效率都是约89%。

但绝对有效率的计算是计算两组重症发生的差值，得出结果是5.54%。

绝对有效率的意思是，在这些高危患者中，即使服用安慰剂，94%的患者也不会进展为重症，而及时使用Paxlovid则可把这个比例提升到99%，即在100个用药的高危患者中，约有5人（即5%）会因使用Paxlovid而不得重症，而另95人用不用药命运都不会改变。

简言之，Paxlovid在高危患者中的有效率是5%，即只有5%人会从吃药中受益。

事实上，这一数据还是辉瑞员工自己发表在《新英格兰医学杂志》上的，那篇论文还有一个结论，接受Paxlovid治疗能明显降低年长感染者的住院率和死亡率，但40 ~64岁的相对年轻中“没有发现治疗有明显效果的证据”。

而医学界对于P药的诟病，还远不止于仅仅夸大治疗效果，复阳率高也是被一直强调的点。

洛杉矶西达赛奈医学中心医疗事务副总裁Soniya Gandhi医生就指出：“在临床中，还发现有少量患者在新冠口服药帕克洛韦/帕罗维德（Paxlovid）治疗后，出现停药后反弹复阳的情况。美国传染病学专家安东尼·福奇以及现任美国总统拜登夫妇，都曾经出现过服用Paxlovid转阴后复阳的事件。”

对于P药所谓特效药的说法，张伯礼院士在接受人民日报健康客户端记者采访时表示：

“特效药都是经过严格临床评价后被公认的。在疫情阶段性结束后，对疫情进行一个宏观的复盘，综合总结分析疫情救治情况，然后对其中发挥良好临床疗效，且副作用轻微的药物，评价其为特效药的称谓。在新药刚研发上市时就称之为‘特效药’，是不严谨的叫法，经过广泛炒作后可能会对广大群众产生误导作用。”

P药背后的辉瑞

在疗效之外，舆论对于P药另一个诟病的地方，就是其可及性问题，远未解决。

在中国广大的基层地区，P药依然既买不到，也买不起。根据辉瑞CEO艾伯乐对外发布的数字，2022年公司预计生产了1.2亿个疗程的Paxlovid。和国内超五十亿剂的新冠疫苗年生产规模相比，这些P药还要销往全世界，显然是不够分的。

这就涉及到辉瑞作为跨国药企的生产模式：P药的生产过程是一个典型的全球化产物，就像苹果一样，现在不同地方制造中间产物，最后汇聚一起组装，这其中的制造商涉及超10个国家的20多个地点。

辉瑞高管表示，没有时间为了生产Paxlovid单独建厂，药品的化学反应需要几天才能在可控的温度和压力下发生，完成最初的构建模块就需要三个月，除此之外，药物主要成分制造、药物包装加上运输和质量检测的时间，其周期缩短后仍需要7个月。

这意味着，短时间内P药的产能扩张无望，与其苦苦等待一个疗效未定，副作用还明显的所谓“特效药”，或许还不如寄希望于药效不输、价格更优的国产替代治疗药品。

实际上，对于P药的产能困境，辉瑞也并没有足够的动力去改变这一情况。

原因同样在于作为一家跨过药企，辉瑞背后涉及了大量的投资者，他们希望P药可以持续性赚钱，而只有供求关系长期不平衡才能大量的利益，尽管患者、第三世界、医疗卫生领域的国际组织，都希望辉瑞尽量放弃Paxlovid的利润，以造福全世界低收入人口。

这种股东和患者截然相反的立场就成了辉瑞在P药定价上面临的根本矛盾。

即便辉瑞CEO宣称P药的定价策略遵循了公平原则，但事实上，高收入国家依然是辉瑞优先提供药物的对象。

在两家公益性组织的调研中，辉瑞将P药主要卖给富裕的国家。占全世界人口84%的中低收入国家只拿到了26%的P药，甚至于非洲临床研究机构向辉瑞申请试验药品时，直接被拒绝。

图源：36kr制图

中国作为发展中国家，同样具有大量中低收入的人民，他们同样需要药物要应对变异病株导致重复感染，从而引发平均每三个月一次的感染高峰的情况。

而辉瑞作为一个跨国制药巨头，有没有在让更多的患者用特效药得到救治中发挥过积极作用？

答案显然是否定，根据新京报披露的医保谈判细节，“当天包括Paxlovid在内，辉瑞共有6个药品进入医保谈判。前面5个都是他们的副总裁谈的，到谈Paxlovid的时候，副总裁等高管已经离场。”

在1月9日举行的2023年摩根大通（JPM）医疗保健大会上，辉瑞CEO更是一句“他们想要低于中等收入国家最低水平的购买价格，我们不同意。4月后，除非有变化让我们重新回到谈判桌上，我们会继续在中国走自费市场（销售P药）。”

站在中国的立场，只要更多品种的国产口服药上市，才有望打破Paxlovid的高价垄断地位。一方面给患者更多的治疗方案选择，另一方面也可以作为筹码，在谈判中进一步压低P药价格。当然，从目前阿兹夫定等国产新冠药的情况来看，国家医保局似乎也不再需要P药作为那根救命稻草。